本期AVT小編想給大家分享一些新藥注射劑的處方開發(fā)方面的訊息，新藥注射劑的處方開發(fā)在不同維度上存在不同的開發(fā)目標(biāo)。 除了臨床應(yīng)用需求、溶解度， 新藥注射劑的處方開發(fā)還需注意穩(wěn)定性、耐受性。具體情況是怎樣的呢？一起了解下！

說起新藥注射劑的處方開發(fā)的開發(fā)目標(biāo)，對于病人而言，注射劑的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定和耐受，而對于商業(yè)化而言，則更傾向于易生產(chǎn)、易儲存運輸和易使用。而對于處于臨床階段的新藥開發(fā)而言，近期目標(biāo)則是支持臨床快速的開展與推進，并隨臨床進程不斷推進制劑開發(fā)，以最終能實現(xiàn)商業(yè)化。在制劑滿足的臨床開發(fā)過程中，在制劑開發(fā)中實現(xiàn)近期目標(biāo)和長期目標(biāo)的平衡，是每個新藥制劑開發(fā)者面對的挑戰(zhàn)。對于注射劑處方開發(fā)而言，理解注射劑開發(fā)的基本思路、限制、問題和解決手段，是處方開發(fā)過程中做出合理決策的基礎(chǔ)。

1、注射劑處方開發(fā)基本內(nèi)容

無論注射劑的臨床使用方式如何，其最終的給藥過程必然是將液體注射進入人體。因此，注射劑處方開發(fā)的首要考慮，便是形成可注射的液體。通過何種組成的液體給藥，是臨床需求和原料藥的理化性質(zhì)確定的。在確定注射液體組成的基礎(chǔ)上，進一步考慮與最終給藥液體相銜接的制劑型式，即劑型問題。無論是簡單的注射劑，還是復(fù)雜的給藥系統(tǒng)，按照使用方式分類，一般只有三種。即，直接注射（注射液）；采用稀釋劑稀釋后注射（注射用濃溶液）；采用液體復(fù)溶固體后（注射用無菌粉末）。劑型的選擇主要是化合物性質(zhì)、商業(yè)化需求等因素綜合考慮的結(jié)果。zui后需要考慮的問題便是生產(chǎn)問題。不同的劑型有不同的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，也可能對應(yīng)不同的生產(chǎn)工藝，而不同的工藝也可能影響處方的最終確定。

在注射劑的全生命周期中，化合物的溶解和穩(wěn)定性考慮貫穿始終。需要注意的一點是，越靠近使用端的問題，解決難度越大，成本也往往越高，也是注射劑開發(fā)過程中需要著重考慮的問題。例如，使用過程中藥物的溶解和穩(wěn)定情況是處方開發(fā)過程中需要優(yōu)先考慮的問題，這是因為注射劑的使用環(huán)境基本固定，制劑只能適應(yīng)其給藥過程，因此只能從處方角度解決溶解和穩(wěn)定的問題。而生產(chǎn)過程中的問題，解決方式往往變得多樣化，除了改進處方，改進設(shè)備，控制工藝參數(shù)等手段往往也能解決問題。

綜合注射劑從生產(chǎn)到使用的考慮，其處方開發(fā)基本內(nèi)容包括：

（1）選擇合適的可用于注射溶劑體系；

（2）合適的處方；

（3）合適的包裝形式。

其中面對的問題往往集中在三個方面：實現(xiàn)藥物的給藥濃度；解決穩(wěn)定性問題；提高病人的耐受性。

2、注射劑處方開發(fā)要點

（1）臨床應(yīng)用需求

臨床應(yīng)用對藥物的需求，是制劑設(shè)計的起點。對于剛剛進入制劑開發(fā)進程中的化合物（創(chuàng)新藥）而言，其臨床應(yīng)用需求往往是十分模糊的。伴隨臨床研究加深對藥物特性的理解，臨床應(yīng)用愿景逐漸明晰。對于制劑開發(fā)而言，需要緊跟臨床需求，在對臨床研究的支持中逐漸改進制劑，以最終實現(xiàn)藥物的商業(yè)化。在臨床實踐中，注射劑的使用方式多有變化，但是存在一些基本要求（例如無菌/無可見異物，內(nèi)毒素限制、pH和溶解度限制等），制劑設(shè)計者必須熟悉這些基本要求，并在處方開發(fā)過程中加以實施。

對于早期臨床研究而言，臨床方案的制定源于非臨床研究結(jié)果。臨床方案的實施需求明確了制劑需求。但在實際的藥物研發(fā)過程中，制劑的處方開發(fā)往往早于臨床方案的最終確定。為了避免處方開發(fā)發(fā)生方向性失誤，加強與非臨床和臨床研究者的溝通，十分關(guān)鍵。而臨床方案實施過程中經(jīng)常發(fā)生變更，因此，制劑設(shè)計在滿足注射劑的基本要求之外，也需要兼顧一定的靈活性。而隨著臨床研究的推進，臨床使用的相關(guān)信息逐漸明晰，制劑的開發(fā)目標(biāo)（目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況）也隨之逐步確定，制劑開發(fā)的工作可以更多地著眼于提高耐受性，提高商業(yè)化競爭力等相關(guān)工作。

對于注射劑處方設(shè)計而言，最為重要的臨床應(yīng)用信息包括給藥部位、給藥體積、給藥劑量等。給藥部位決定了可給藥體積，與注射劑最為重要的藥物溶解相關(guān)，是處方設(shè)計的基礎(chǔ)。給藥過程的考慮涉及到藥物給藥過程中的物理化學(xué)穩(wěn)定性。藥物注射的耐受性也與其臨床應(yīng)用有重要聯(lián)系。

但需要注意的是，臨床需求往往不是絕dui的，尤其是對于早期臨床的制劑更是如此。在實踐中，加強臨床和制劑的溝通，適當(dāng)?shù)馗淖兣R床使用方式，可能從制劑方面著手解決問題更為容易。

（2）溶解度考慮

正如上文所言，注射劑處方開發(fā)首要考慮的應(yīng)當(dāng)時溶解度問題。注射劑使用的終點均是將液體注射入人體，因此，需要首先考慮化合物在注射時是否能夠形成均一、穩(wěn)定的液體。其中最為簡單的實現(xiàn)方式便是形成真溶液，即開發(fā)為普通的注射液形式。這種注射劑的制劑因素一般對化合物的體內(nèi)處置沒有影響，開發(fā)開發(fā)過程更為簡單快速，更加適合新藥臨床快速推進的需求。基于注射部位的zui大給藥體積和注射所用的溶液體系（一般是水溶液）便可明了藥物的溶解度是否滿足要求。

對于用于注射的溶液載體選擇是從臨床常用稀釋劑開始的。一般是常用滲透壓的調(diào)節(jié)劑的水溶液，常用的是氯化鈉溶液、葡萄糖溶液等。

如果這些常見的水溶液，無法滿足要求，則需要考慮增溶策略。對于離子型化合物，選擇合適的溶液pH往往是較好的選擇，但是需要注意不同給藥途徑下的可接受pH范圍；鹽型篩選也是較好的選擇。增溶手段還包括使用有機共溶劑、添加表面活性劑等。有機溶劑和表面活性劑的往往會帶來溶血風(fēng)險，極大降低病人的順應(yīng)性，需要慎重選擇和控制總用量。此外，與環(huán)糊精形成復(fù)合物也是可以選擇的增溶手段。這些增溶手段相互配合使用，能夠有力地解決藥物的溶解性問題。

如果采用這些增溶手段仍然無法形成真溶液以滿足注射需求。則只能考慮亞穩(wěn)態(tài)體系，即復(fù)雜的藥物傳遞系統(tǒng)，例如懸浮液、乳劑、納米粒、脂質(zhì)體等。這些復(fù)雜的注射劑的安全性和有效性受制劑處方工藝影響較大，開發(fā)難度往往較普通注射劑開發(fā)大得多，生產(chǎn)線也可能較為特殊，需要投入的時間和資源也更多。在新藥開發(fā)的過程制劑采用給藥體系統(tǒng)shou發(fā)劑型上市的藥物雖然存在，但確也罕見。

解決了最為重要的注射液體中藥物的溶解度問題，需要考慮制劑本身中藥物溶解的問題。注射液在儲存和運輸過程中面對的情況可能比較復(fù)雜，例如劇烈的振動、溫度反復(fù)的波動。在注射劑設(shè)計之初，了解這些情況對制劑溶解的影響是十分必要的。

注射劑在生產(chǎn)過程中的溶解考慮相對較為靈活，作為生產(chǎn)工藝的一部分，生產(chǎn)設(shè)備和參數(shù)控制往往能夠較為輕易的實現(xiàn)溶解需求。但是，仍然需要注意，在很多時候，尤其是在制劑開發(fā)早期，為某個項目專門改造生產(chǎn)設(shè)備的可能性不大。制劑開發(fā)的目標(biāo)往往只能是讓工藝/處方適應(yīng)設(shè)備的能力，如果在處方設(shè)計時對未來生產(chǎn)缺乏預(yù)期，很可能在放大生產(chǎn)時造成某些極為尷尬的局面。但是在適當(dāng)?shù)臅r候選擇CMO也能夠有效地解決問題。

注射劑生命周期的不同階段面對的溶媒體系有時是統(tǒng)一的，有時候在不同階段可能需要不同的選擇，例如添加叔丁醇溶劑的凍干制劑。對于一般普通的注射液而言，直接將制劑溶液注射進入人體內(nèi)，可以直接用于注射的溶液體系是其zui佳選擇；而對于注射用凍干粉末和注射用濃溶液，則需要考慮復(fù)溶/稀釋溶劑中的溶解情況。臨床常見的稀釋溶液的選擇是有限的，若無法滿足要求，則需要開發(fā)專用的復(fù)溶/稀釋溶劑。

對于靜脈給藥的注射劑而言，需要特別注意的是保證藥物在在注射進入血液中不會發(fā)生沉淀。尤其是對于采用增溶策略的處方而言，需要特別注意這種風(fēng)險。

溶解度的問題的解決策略一般遵循由簡至繁的原則，處方設(shè)計也隨之復(fù)雜化，在每次策略轉(zhuǎn)變過程中，適當(dāng)評估獲益與成本，以確定項目是否的推進方向，有利于項目整體的有效推進。

一般而言，如果常見的增溶手段和復(fù)雜的給藥系統(tǒng)都無法達到臨床預(yù)期要求或者不可接受，那么zui好的辦法便是回到新藥開發(fā)的上yi流程，在藥物發(fā)現(xiàn)過程中通過變更化合物的結(jié)構(gòu)來改善其理化性質(zhì)。總體而言，溶解問題是注射劑開發(fā)的最基本問題，一般只能通過處方改進的方式得以解決。

（3）穩(wěn)定性考慮

與溶解問題類似，穩(wěn)定性考慮的范疇也是涵蓋了注射劑從生產(chǎn)到使用的全生命周期。注射劑的使用持續(xù)時間長短各異。較短使用時間的例子可能是一些預(yù)灌封注射劑，例如胰島素針，使用時間可能短短幾分鐘。較長的時間可達數(shù)天，例如手術(shù)后用于陣痛的振動泵中緩慢注射的麻醉藥物。

對于一般的藥物而言，考慮到藥物準(zhǔn)備和轉(zhuǎn)移等，數(shù)小時的穩(wěn)定性可能是必要的。對于藥物的貨架期而言，24個月較為常見。對于臨床研究的制劑的使用期，雖然相關(guān)指南的僅要求臨床藥物的有效期滿足臨床試驗需求即可，但考慮到樣品的運輸，臨床試驗過程中的難以預(yù)知的因素，以24個月為使用期的開發(fā)目標(biāo)是有益的選擇。

在處方開發(fā)過程中，解決溶解度問題后，最終給藥時的液體組成便基本確定，應(yīng)當(dāng)開始考慮其穩(wěn)定性。一方面，該溶液的短期穩(wěn)定性（物理化學(xué)穩(wěn)定性及無菌保障），影響臨床本身的使用限制，及是否需要對注射液體體系進一步改進。另一方面，該溶液的長期穩(wěn)定性對劑型的選擇有重要影響。就臨床使用便利性而言，直接取液注射給藥的方式最為便利，但是某些化合物的水溶液穩(wěn)定性不高，長期穩(wěn)定性難以保證。

在某些情況下，采用注射用濃溶液有利于提高穩(wěn)定性，也有利于減小制劑體積。溶液狀態(tài)穩(wěn)定性難以滿足要求時，選擇固體形式，即注射用無菌粉末，也有利于提高穩(wěn)定性，但生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)成本大大增加。在實踐過程中，解決穩(wěn)定性問題最為高xiao的方式是明確藥物的降解機理，有針對性地進行因素控制或處方改進。除去處方因素外，儲存條件和包裝形式的選擇，也是解決穩(wěn)定性問題的重要手段。在儲存方面，包材相容性也是重要的考慮因素。

對于所有注射劑的生產(chǎn)工藝而言，其最為重要的考慮是無菌保障。根據(jù)化合物的穩(wěn)定性選擇合適的無菌保障方式是注射劑工藝開發(fā)中的基本要求。此外，為了提高生產(chǎn)效率及降低微生物風(fēng)險，注射劑的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)追求更短的生產(chǎn)時間，這是藥典注射劑通則中的基本要求。

zui后，注射劑生產(chǎn)過程中，化合物多處于溶液狀態(tài)，與設(shè)備表面接觸緊密，需要特別注意相容性問題。需要特別注意的一點，其相容性問題不應(yīng)當(dāng)只是針對化合物，而是針對處方中的各個組分進行考慮。對于生產(chǎn)中的面臨的穩(wěn)定性問題而言，跟溶解度類似，可以采用的解決手段相對豐富。但是，在處方開發(fā)階段也往往難以獲取，放大生產(chǎn)的一手數(shù)據(jù)，采用一些實驗室手段前瞻性的評估放大效應(yīng)的影響是提高工藝穩(wěn)健性十分必要。

（4）耐受性考慮

注射給藥往往會引發(fā)疼痛、溶血和靜脈炎等耐受性問題。但是，需要注意的一點，耐受性問題往往是相對的而言，在多數(shù)情況下不會成為臨床給藥的限制因素。與耐受性相關(guān)的制劑因素一般包括藥物性質(zhì)、藥物濃度、溶液pH和滲透壓等指標(biāo)，但由于耐受性不存在可接受的絕dui標(biāo)準(zhǔn)，這些制劑指標(biāo)的可接受范圍內(nèi)往往不能一概而論。

對于新藥注射劑研發(fā)而言，采用注射制劑進行動物試驗，通常可以觀察到相關(guān)的耐受性問題。在處方開發(fā)方面，盡量避免極端條件（如極端pH、高濃度緩沖鹽、極高滲透壓等）有利于提高耐受性；在特殊情況下也可以考慮在處方中添加活性成分（如麻醉劑等）減小疼痛，提高耐受性。

改進臨床使用方式（給藥部分、給藥速率等）也是提高耐受性的重要手段。例如某處于臨床1期的抗癌藥物，直接采用全有機溶劑溶液（DMA溶液）給藥，為了減小耐受性問題，在給藥部位上選擇了中心靜脈給藥，利用其血流快速的特點，快速稀釋注射液體，以減小刺激。2期臨床通過制劑改進，采用臨床常用的稀釋后滴注。對于很多化合物，為了解決穩(wěn)定性或者溶解度問題，難以避免的出現(xiàn)耐受性問題，此時，改進臨床使用方式是這些藥物實現(xiàn)快速進入臨床研究，甚至上市的重要方式。

3、總結(jié)

注射劑處方開發(fā)需要回答考慮從生產(chǎn)到使用的各種問題。與此相關(guān)的研究范圍極為寬泛，這些與化合物相關(guān)的知識往往相互交織，也可能相互印證。在實際的開發(fā)過程中，遺漏某個重要方面可能對制劑開發(fā)的進展造成重要影響。因此，采用一定的流程化模板規(guī)范化注射劑處方開發(fā)的過程，有利于提高xiao率和成功率。例如圖1的注射劑開發(fā)流程，其涵蓋了普通注射劑處方開發(fā)的基本思路和基本研究內(nèi)容。

圖1. 注射劑開發(fā)流程示意圖

對于創(chuàng)新藥而言，其開發(fā)過程是一個漫長的過程，但是激烈的競爭，對藥物的推進上市的速度要求卻非常高。針對不同的項目特點和采取的推進策略，注射開發(fā)過程中的處方各個指標(biāo)的評判標(biāo)準(zhǔn)可能存在較大差異。

由于創(chuàng)新藥的開發(fā)成功率極低，以商業(yè)化制劑的標(biāo)準(zhǔn)要求早期臨床制劑可能造成資源浪費。因此，在滿足法規(guī)和監(jiān)管機構(gòu)的要求對臨床制劑開發(fā)的基本要求的同時，如何分階段高xiao有序地實現(xiàn)產(chǎn)品商業(yè)化的最終目標(biāo)才是新藥制劑開發(fā)的難點。

當(dāng)然，如果“第一次就把事情做對”，往往是提高xiao率的zui佳方式。如何在最初就“把制劑做對”，這對于制劑開發(fā)而言無疑是巨大的挑戰(zhàn)。

就筆者體會而言，新藥制劑開發(fā)者需要了解制劑開發(fā)的方方面面，以便理解哪些問題是必須解決的、容易解決或者無法解決，同時也需要明了各種制劑原理下的“zui佳實踐”。

只有基于這樣的知識儲備和判斷能力，制劑開發(fā)者才能在重要的決策點上提供必要的智力支持，在迷霧森林中得到幸運之神眷顧，并作出更為準(zhǔn)確的抉擇。

（注：本文系筆者根據(jù)相關(guān)資料和自身經(jīng)驗整理總結(jié)所得，鑒于水平有限，難免存在謬誤疏漏之處，還請讀者諒解并不吝賜教。）

參考文獻

藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見 CDE 2018；

化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）CFDA 2008；

靳倩等，注射用制劑關(guān)鍵理化屬性的研究進展，中國新藥雜志，2019，28（9），1075~1080；

Dieter Roethlisberger，et. al. If euhydric and isotonic do not work，what are acceptable pH and osmolality for parenteral drug dosage forms? J Pharm Sci, 2017, 106(2),446-456;

Pharmaceutial Dosage Forms：Parenteral Medications （Third Edition）， Edited by Sandeep Nema John D. Ludwig，pp.76-133（CHAPTER 5 Formulation development of small and large volume injections）；

Pharmaceutical Quality by Design, pp.151-172 (CHAPTER 8 QbD-Based Development of Pharmaceutical Parenteral Drug Products: An Overview).

本文分享自藥事縱橫《新藥注射劑的處方開發(fā)的基本思路》作者：子炎