?本文來源知乎文章《我們到底該不該期待新冠疫苗？》作者：人大人科創·中美創新魔法學院

?面對時下的疫情狀況，新冠疫苗是否值得我們的期待？帶著這一疑問，AVT給大家分享以下內容，與您共同探討這個話題。

?在人類歷史上，真正能夠幫助我們大范圍抵抗甚至消滅傳染病的，主要是疫苗，而不是藥物。在新冠病毒肆虐的2020年，人們也一直期盼疫苗早日問世。但是從傳統上看，疫苗研發是一件遠比藥物開發還要艱難的任務。如果說一款藥物的研發動輒四五年，那一款疫苗的研發花上二三十年也不算什么新聞。比如從人類發現脊髓灰質炎，也就是小兒麻痹癥的病毒到疫苗問世，用了足足45年時間；就算有了現代分子生物學的幫助，乙肝病毒從被發現到開發出疫苗也用了17年。這次新冠疫情固然牽動全世界的注意，各國對疫苗的研發投入也前所未有，但這樣就能戰勝疫苗研發的歷史規律嗎？想要說清楚這個問題，我們得先花一點時間解釋一下疫苗到底是靠什么工作的。

?疫苗的工作原理

?就拿人類歷史上消滅的第一種病毒——天花病毒來舉個例子吧。我們在宮斗劇中經常看到，天花的致死率高，但是一旦挺過去了就可以終身免疫。這個免疫力是如何形成的呢？從現代生物學的角度理解，這是因為在天花病毒入侵人體后，人體的免疫系統會快速發展出兩套特定的防御機制來對抗它們。一套叫作“體液免疫”，簡單來說就是，人體的一類免疫細胞——B細胞，大量產生針對天花病毒的抗體，識別和消滅在血液中自由流動的天花病毒顆粒，阻止病毒進一步入侵人體細胞。另一套防御機制叫“細胞免疫”，就是人體的另一類免疫細胞——T細胞，識別已經被天花病毒入侵了的人體細胞，直接殺死它們，用壯士斷腕的辦法讓這些細胞內的天花病毒也死掉。被感染后幸存下來的這部分人，免疫機能足夠強大，能夠在天花病毒殺死人體之間先把病毒消滅掉。更重要的是，在病毒被消滅之后，這兩套防御機制——體液免疫和細胞免疫，也保留了下來，形成了所謂“免疫記憶”。這樣一來，當這個人再被天花病毒入侵的時候，免疫系統就會在第一時間做出反應，不等病毒做大就直接消滅它。這就形成了持續終身的免疫力。從這個角度上說，既然感染以后就不會再感染，那么天花病毒本身就是它自己的疫苗。當然，這個疫苗的風險太大了，沒有人會瘋狂到冒著30%的死亡風險讓自己先感染一遍天花病毒。怎么辦呢？最自然也是最傳統的制造疫苗的方法，叫作“減毒活疫苗”。簡單來說，就是培養一種和原來的病毒基本一樣，但毒性要弱得多的病毒，把這些活病毒直接注射到人體內，引發一次局部的、很輕微的病毒感染，借此形成免疫記憶。天花疫苗的發明邏輯其實就是如此。1796年，英國醫生愛德華·詹納偶然發現，養牛場里感染過牛痘病毒的擠奶工就不會再感染天花病毒了。因此，他就人為地把牛痘病毒轉移到了一個八歲男孩的胳膊上，然后又讓男孩感染天花。結果，這個男孩果然出現了對天花病毒的免疫力。這個操作當然是完全不符合今tian的醫學倫理的，但這個結果卻宣告了天花疫苗的正式誕生。在將近200年后的1979年，人類正式消滅天花病毒，依靠的就是詹納發明的牛痘疫苗。說白了，詹納發明的牛痘疫苗，就是一種減毒活疫苗。只不過這種減毒活疫苗不是利用天花病毒培養出來的，而且借助了天然存在的牛痘病毒。牛痘病毒和天花病毒高度相似，但是毒性小得多。在感染人體以后，牛痘病毒引起的癥狀很輕微，很快就會自己好起來。這樣一來，被牛痘病毒感染又痊愈的人，就形成了對牛痘病毒的免疫記憶，能夠抵抗這種病毒的再次入侵。而因為牛痘病毒和天花病毒高度相似，人體也就順便形成了對天花病毒的防御能力。

?武器一：減毒活疫苗

?講完了天花病毒和天花疫苗的例子，開發疫苗的基本邏輯就很清楚了：我們真正需要的疫苗，其實就是一個比真的病毒安全，但是同樣能夠引發人體對病毒的免疫記憶，能夠讓人體對真病毒擁有識別和防御能力的假病毒。人類歷史上擁有的所有疫苗，都是遵循這個邏輯開發出來的。其中最有效的一條開發路徑，就是剛才說過的減毒活疫苗。這種疫苗能在zui大程度上模擬病毒的一切生物學特征，不光長得像，進入人體之后入侵和繁殖的方式也非常像。這樣一來，它就能zui大限度地激活人體的體液免疫和細胞免疫這兩條防御路徑，形成對真病毒持久的免疫力。我們從小接種過的疫苗里，就有很多減毒活疫苗，比如麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗等。不過雖然效果很好，但減毒活疫苗也有它的麻煩。既然是活病毒，能入侵人體細胞，能自我復制，還能變異，就很難說它會不會引起什么意想不到的副作用。比如說針對脊髓灰質炎病毒，傳統上用的就是減毒活疫苗，也就是通常說的“脊灰糖丸”。但是在極少數情況下，糖丸里的病毒會發生變異，恢復強烈的毒性，不光不能為人體提供保護，反而還會直接引發脊髓灰質炎。減毒活疫苗的另一個大麻煩是，開發周期實在太長了。人們往往需要在實驗室里長期培養和篩選，才能挑選出毒性大大降低，但仍然能激活免疫反應的活病毒。這個工作有點像傳統的農業育種，需要日復一日、年復一年的煩瑣工作，而且還有很大的運氣成分。我們說，歷史上疫苗開發的周期很長，其實主要說的就是減毒活疫苗。在這次新冠疫情中，減毒活疫苗這條開發路徑至少目前意義不大，遠水解不了近渴。

?武器二：滅活疫苗

?怎么辦呢？有沒有其他開發疫苗的方法呢？當然有。我們說過，疫苗其實就是一個假病毒，它比真的病毒安全，但是同樣能引發人體對病毒的免疫記憶，讓人體對真病毒擁有識別和防御能力。從這個意義上說，病毒的任何一個組成部分，可能都有這個潛力。你看，因為僅僅是病毒的一個組成部分，它根本無法入侵人體細胞，顯然沒有什么危害，比較安全；但這個單獨的組成部分，肯定和完整的病毒有些相似性，所以也確實有可能引發人體的免疫記憶，讓人體獲得識別和防御真病毒的能力。除了減毒活疫苗之外，人類目前擁有的所有疫苗開發手段，本質上都是這個路子。在過去的這個月搶占頭條的新冠疫苗，也都是這個路子。其中最傳統的一種，叫作“滅活疫苗”。說白了，就是在實驗室和工廠里培養一大堆病毒顆粒，然后用化學藥品或者紫外線照射，把病毒顆粒分解破壞，然后一股腦注射到人體內。在外形上，這種疫苗保有了真病毒的不少特征，但是不能入侵人體細胞。因此一般來說，滅活疫苗能夠激發人體的體液免疫，也就是說，能夠產生識別病毒顆粒的抗體去殺滅病毒；但是不太能引發細胞免疫，因為沒有真病毒入侵，不存在需要被殺死的人體細胞嘛。這樣一來，免疫保護作用就弱了不少，往往需要打好幾針才管用。我們從小使用的疫苗里，也有不少是滅活疫苗，比如流腦疫苗、百白破疫苗，還有流感疫苗。在這次新冠疫情中，不少研發機構在沿著這個路徑開展工作。比如說就在上個月，北京科興生物技術公司和中國國藥集團分別研發的三款新冠病毒滅活疫苗，就進入了人體臨床試驗。5月6日，科興生物還把他們疫苗的動物實驗結果發表在了《科學》雜志上。具體實驗是這樣的，研究者給幾只恒河猴注射了三針滅活疫苗。兩周之后，果然在它們的血液里發現了能夠結合新冠病毒、阻止新冠病毒入侵細胞的所謂“中和抗體”，證明這幾針疫苗確實引起了預想之中的體液免疫反應。之后，研究者們又直接讓這幾只猴子感染了新冠病毒，結果相比沒有打疫苗的對照組猴子，接種過疫苗的猴子體內的病毒水平大大降低，而且肺炎的癥狀也明顯更輕。也就是說，至少在猴子體內，科興的滅活疫苗看起來是起到了保護作用的。其中特別有吸引力的一個細節是，在高劑量組的猴子體內（每次打6ug疫苗，一共打三次），病毒會完全消失。這種所謂“消除性免疫”的現象，是人們最期待看到的。因為這意味著疫苗能夠提供百分之百的保護，接種疫苗的猴子不光自己不會得病，也不會攜帶病毒傳播給其他猴子。當然，目前這個發現僅僅在猴子體內成立，更多證據還需要等待正在進行中的人體臨床試驗的結果。

?武器三：核酸疫苗

?看起來確實希望不小，但滅活疫苗其實也有一個大問題——產能比較低。為了制備疫苗，需要培養大量的病毒顆粒，而且畢竟是直接培養有感染力的活病毒，所以只能在高度防護的實驗室和車間里進行。我們從新聞上看到，咱們國jia已經在積極建設全新的滅活疫苗生產車間，但是建成畢竟還需要時間。有沒有什么辦法能繞過這個培養病毒的產能瓶頸呢？也有。滅活疫苗的制備思路，無非是給人體提供一大堆病毒碎片來訓練免疫系統。既然如此，如果利用基因工程的辦法，直接生產出病毒外殼上的蛋白質分子，不也能起到一樣的效果嗎？這樣一來，疫苗生產過程就不會見到任何活病毒，安全性大大提高，產能瓶頸相對也容易解決了。對于新冠病毒來說，zui具特征性的外觀就是病毒顆粒表面一根根長長的突起。這些突起是由病毒的刺突蛋白，或者叫Spike蛋白構成的。如果單獨生產這個刺突蛋白，把它當成疫苗注射給人，是不是也能起到以假亂真、訓練免疫系統的功效呢？說到這不知道你發現沒有，從減毒活疫苗到滅活疫苗，再到用單獨一個刺突蛋白做疫苗，開發疫苗的難度實際上是在下降的，而周期是在加快的。但是反過來，疫苗的作用也會依次打個折扣。這倒一點也不奇怪，畢竟這三種疫苗和真病毒的相似程度是依次降低的。減毒活疫苗其實和真病毒差異很小，滅活疫苗就只剩下一堆病毒碎片了，而用一個刺突蛋白做疫苗，能夠模擬的更是只有病毒的一部分外觀特征而已。但不管怎么說，面對新冠疫情，只要理論上成立、技術上可行的疫苗開發路徑，都值得嘗試。而且，人類也不是沒有成功開發過類似的疫苗。現在使用的乙肝疫苗，其實就是用基因工程手段，生產乙肝病毒的表面抗原分子制作出來的，效果也很好不是？既然有可能性，具體怎么生產新冠病毒的刺突蛋白呢？目前人類掌握了幾個不同的方法：一種是把編碼刺突蛋白的病毒基因找出來，放在實驗室培養的細胞里，讓細胞為我們生產刺突蛋白。這種方法已經有人在嘗試了，只是還沒有什么進展發布。另一個方法就更簡單了，直接把編碼刺突蛋白的DNA或者RNA分子注射到人體內。這些分子進入人體細胞后，就能命令人體細胞源源不斷的生產刺突蛋白，然后這些生產出來的刺突蛋白再激發人體的免疫反應。這就是所謂的“核酸疫苗”的概念。它等于是把疫苗生產的工序都從實驗室和工廠搬到了人體內部，所以可能是最懶省事兒的疫苗開發路線了。不過我得強調一下，這條技術路線固然聽起來非常高科技，但也是未知數zui大的。道理不難理解：把DNA或者RNA直接注射到人體內，這個操作很簡單，但怎么保證有足夠量的核酸分子進入人體細胞？怎么保證人體細胞乖乖聽話生產刺突蛋白？怎么保證生產出來的刺突蛋白能夠順利進入血液，激發免疫反應？怎么保證人體的免疫機能能夠被充分激發？怎么保證被激活的免疫細胞能夠正確地識別和防御真病毒……這里面有太多的未知因素了。截至目前，人類還沒有成功將任何一個核酸疫苗推向市場。這方面的領軍企業——美國的Moderna公司，也不過是把一個巨細胞病毒的核酸疫苗推進到人體二期臨床試驗而已。但是無論如何，危機之下，大家都迸發出了無窮的干勁和創造力。就在3月16日，Moderna公司正式開始新冠病毒RNA疫苗的人體臨床試驗。到5月18日，這家公司就公開了一部分臨床一期的試驗結果。他們宣稱，45名受試者分別接受了三種不同劑量的疫苗注射，并且在他們的血液里都檢測到了新冠病毒的抗體。這是有史以來第一個新冠疫苗人體試驗的結果發布，在資本市場上引起了相當的震動。但仔細看這家公司發布的新聞，實在很難讓人特別樂觀。為什么這么說呢？因為實際上，把編碼刺突蛋白的RNA分子注射到人體，引發一定的免疫反應，讓人體B細胞分泌一些抗體，這件事本身一點也不奇怪。說白了，把任何外來的東西注射到人體內都會刺激抗體分子的分泌，人體免疫系統就是做這個的。所以更關鍵的是，這些抗體分子是不是真的能夠結合并阻止新冠病毒入侵人體細胞。這就是所謂的“中和抗體”的概念。Moderna公司的疫苗能不能刺激中和抗體的出現呢？很難說。因為他們公司的新聞稿里只是說，在8個受試者的血液里，檢測到了水平還不錯的中和抗體，但具體濃度多高沒有說。更要命的在于，對于中和抗體這個反映疫苗保護作用的關鍵指標，Moderna公司沒有任何理由在45個受試者里只檢測8個人。這未免就讓人懷疑，難道說45個人里只有8個出現了中和抗體嗎？如果果真如此，這支疫苗的保護作用就相當可疑了。當然，更多的數據和信息，還要等待Moderna公司的主動披露。順便說一句，在5月20日，哈佛大學的科學家們還在《科學》雜志發布了一個DNA疫苗的動物試驗結果。和剛剛介紹的科興生物的滅活疫苗研究類似，這些科學家們發現，編碼刺突蛋白的DNA分子，也能刺激猴子產生對新冠病毒的免疫作用。但是鑒于這支疫苗目前還沒有開展人體臨床研究，我們在這里就先不展開對它的討論了。

?武器四：病毒載體疫苗

?想要生產刺突蛋白作為新冠疫苗，除了用核酸之外，還有另一個辦法，就是所謂的“病毒載體疫苗”。這種疫苗的技術路線稍微復雜一點。簡單來說，就是用一種比較安全的、不太會引起疾病的病毒作為載體，把編碼刺突蛋白的DNA分子放在病毒里面，然后注射給人體。進入人體之后，這種載體病毒可以照常入侵人體細胞，相應的，就會把編碼刺突蛋白的DNA分子也帶入人體細胞，從而指揮人體細胞生產新冠刺突蛋白。從邏輯上說，病毒載體疫苗和DNA疫苗、RNA疫苗本質上是一回事，都是讓人體細胞完成疫苗生產工序。但是，相比未知因素很多的DNA和RNA疫苗，人類對病毒載體疫苗的研究歷史要長得多，也確實取得過一些成功。比如就在2019年，默克公司開發的一款埃博拉病毒疫苗獲得上市批準。它就是一款病毒載體疫苗，用水皰性口炎病毒作為載體，將埃博拉病毒的一個基因送入人體細胞，激發人體的免疫反應。就在剛剛過去的這個月，兩款針對新冠的病毒載體疫苗也進入了人體臨床試驗階段，并且發布了一些數據。它們是由中國軍事醫學科學院和英國牛津大學的科學家們分別開發的。這兩款疫苗的設計思想很接近，都是使用腺病毒作為載體，都是試圖將編碼新冠刺突蛋白的基因送入人體細胞。因此，我們可以把它們放在一起討論。先說中國的疫苗——3月16日，這款病毒載體疫苗和Moderna公司的核酸疫苗幾乎同時進入人體臨床試驗，是全世界研發進度最快的疫苗。到了5月22日，研究者們在《柳葉刀》雜志發布了疫苗初期臨床試驗的結果。這也是我們至今能看到的最全面的新冠疫苗數據分析。從發布的結果來看，這支疫苗確實呈現出了一些作用，能夠在受試者體內同時引發針對新冠病毒的體液免疫和細胞免疫機制。但是從論文中，我們也能看到一些可能引起擔憂的數據。比如，在受試者體內激發的中和抗體濃度并不高，不僅遠低于新冠肺炎康復者體內的濃度，也比剛才咱們提到的滅活疫苗猴子試驗中，猴子體內中和抗體的濃度低。當然，這件事本身并不能直接推論出疫苗的有效性到底高不高，但至少會讓人對接下來的二期臨床試驗捏一把汗。還有就是安全性問題。這款疫苗的副作用看起來還是相當顯zhu的，有70%-80%的人都出現了副作用，其中接近一半的人會出現發燒、全身疲勞、頭痛的癥狀。對于大規模使用的疫苗來說，這個比例可能太高了一點。zui后，腺病毒載體疫苗還有一個挺大的固有缺陷。腺病毒是一種人類世界的常見病毒，很多秋冬季節的呼吸道感染都是腺病毒引起的。換句話說，很多人其實已經自帶對腺病毒的免疫記憶了。給他們注射腺病毒載體疫苗，人體的免疫機制首先會被動員起來消滅腺病毒載體。這樣一來，疫苗的保護作用就會大打折扣。通俗地說，腺病毒載體疫苗其實相當于一下子給人體免疫系統輸入了兩個值得警惕的對象，一個是腺病毒載體本身，另一個才是它所攜帶的新冠病毒的基因，一不留神就可能把人體免疫系統的火力給帶偏了。這一點在這支疫苗的論文中也有所體現。我們看到，在那些已經有腺病毒抗體的人體內，注射疫苗會大大激發出針對腺病毒，而不是新冠病毒的免疫反應。相應的，他們對新冠病毒的免疫反應就會減弱。這樣一來，這支疫苗的應用價值，可能就需要劃上一個大大的問號了。牛津大學的腺病毒疫苗結果中，也能看到類似的現象。這款疫苗也已經進入了人體臨床試驗，但是還沒有發布結果。盡管如此，牛津大學團隊在5月13日發布了這只疫苗的猴子實驗結果。我們同樣能看到，這支疫苗在猴子體內激發中和抗體的能力也比較低，比不上我們前面說過的滅活疫苗。在病毒感染之后，打過疫苗的猴子確實沒有出現肺炎癥狀，但是它們體內的病毒含量仍然挺高。換句話說，疫苗能夠保護接種猴子本身，但這些猴子仍然可以攜帶和傳播病毒。這樣一來，疫苗的作用當然就要打一個大大的折扣。

?內容小結

?簡單總結一下：1.疫苗研發的路徑很多，但歸根結底，就是制造一個比真的病毒安全，但是同樣能夠引發人體對病毒免疫記憶的假病毒，讓人體擁有識別和防御真病毒的能力。2.減毒活疫苗是最古老但至今最有效的疫苗開發路徑。不過它的開發周期漫長，不確定性大，截至目前，在對抗新冠的舞臺上尚未登場。3.針對新冠，傳統的滅活疫苗已經有了一些進展。在5月份，三款滅活疫苗進入人體臨床試驗，其中一款還公布了在猴子模型中的數據，看起來相當不錯。4.在核酸疫苗方面，美國Moderna公司的核酸疫苗在3月份進入人體臨床試驗，并在5月份公布了有限的數據。但是已經公開的數據說服力并不強，反而引發了更多的疑問。5.在病毒載體疫苗方面，中國和英國的研究者分別開發的腺病毒載體疫苗也都進入了人體臨床試驗。中國團隊也發布了詳細的人體試驗數據。但是考慮到腺病毒載體本身的缺陷，這條技術路線的前景仍然充滿未知。

?新冠疫苗，何時來到？

?說了這么多，你可能會問，這些進展到底是好是壞，我們什么時候才能用上新冠疫苗呢？對于這個問題，我們來分享幾個想法。首先，我們必須接受這樣一個事實——疫苗開發是一個研發周期和資金投入都非常苛刻的事業。傳統疫苗開發動輒需要幾十年，而且失敗率還高于藥物開發。針對艾滋病毒，人類已經進行了幾十年的疫苗研發工作，至今未獲勝果。從這個角度上說，我們也不應該對新冠疫苗開發抱有不切實際的狂熱期待。但與此同時，我們也確實能夠看到，全世界對新冠疫苗的重視程度和資源投入確實前所未有。歷史上所有被嘗試過的疫苗研發路線都被拿了出來。截至目前，已經有上百家研發機構投入到新冠疫苗的研究工作中。在如此集中的投入之下，新冠疫苗的推進速度確實是史wu前例的——1月初鎖定病原體，3月份就已經有疫苗進入人體臨床試驗，5月份更是有接近10種疫苗已經推進到了人體臨床試驗階段。不過話又說回來了，即便如此，疫苗研發真正的難關和硬骨頭可能還在前方等待著我們。海量的資源投入和新技術應用，固然能夠把疫苗早期開發的節奏加快，但是證明疫苗有效性和安全性的唯yi方法，仍然還是大規模的人體臨床試驗。不管人們再焦急，不管新冠的威脅再大，也不管某種技術路線理論上有多先進，都只有大規模人體臨床試驗的結果才能判定疫苗的生死。在這個意義上說，推出一款疫苗的門檻，要比推出一款新藥高得多得多。和往往少數人使用的藥物不同，疫苗的使用規模可能會達到幾億人、幾十億人。這樣一來，我們對疫苗安全性的要求自然而然就會變得更加苛刻，畢竟哪怕只有百萬分之一的嚴重副作用可能就意味著數千人、數萬人的健康和生命。作為對比，檢驗一款藥物是不是有效，只需要找幾百個符合條件的患者進行測試可能就行。但疫苗是用在健康人身上，保護健康人免受病毒感染的。因此，想要測試疫苗的效果，只能招募大量的健康人，接種疫苗后觀察他們在真實世界的感染率，計算一下疫苗是否提供了保護作用。這往往意味著，可能需要數千甚至數萬人的樣本才能獲得統計學意義上有價值的判斷，而且還必須在疾病流行的地區才能做研究。如果在新冠疫苗研發完成前，新冠病毒的大流行就告一段落，想要測試疫苗的有效性就更加困難了。zui后，即便疫苗研發成功，在疫苗大規模推廣的zui后一公里，還有大量的現實問題需要解決。而這些問題，往往會被人忽略。比如說，疫苗的產能是不是足夠？剛才討論過，盡管滅活疫苗的開發進度可以比較快，但是產能卻可能出現巨大瓶頸。再比如說，疫苗的保護時間有多長？相比往往能夠實現終身免疫的減毒活疫苗，其他類型的疫苗能夠提供的保護時間往往長短不一。如果接種疫苗只能提供幾個月或者一兩年的保護，那么對疫苗的需求將長期存在，甚至可能成為相當沉重的公共衛生負擔。還有，在傳播過程里，新冠病毒始終在不斷發生基因變異，盡管變異速度不快，但考慮到全球感染人數，光統計到的就已經高達數百萬，可以說，新冠病毒在傳播中有著非常廣闊的發生變異的機會。這種持續的突變會不會很快讓疫苗失效？如果果真如此，我們有沒有辦法持續追蹤和開發出有針對性的疫苗？考慮到所有這些因素，我們希望你能用一種更加理性的態度看待層出不窮的疫苗研發新聞。這些新聞當然代表著無數專業人士夜以繼日的努力，也代表著戰勝新冠病毒的希望。但是，這些進展本身距離一款真正有用的疫苗，仍然需要更多的付出和奮斗，需要人類的團結和理性，甚至還需要一點好運氣。